Asam valproat

Asam valproat adalah asam karboksilat yang terjadi secara non-alami. Ini pertama kali disintesis pada tahun 1881 dan digunakan sebagai anti-epilepsi. Ini tidak boleh digunakan pada wanita hamil dan menyusui.

Apa itu asam valproik?

Asam valproat adalah asam karboksilat yang tidak terjadi secara alami. Asam karboksilat merupakan senyawa organik yang memiliki satu atau lebih gugus karboksilat (-COOH). Asam valproat dan garamnya (yang disebut valproat) digunakan secara medis sebagai obat antiepilepsi (antikonvulsan). Rumus kimia asam valproik adalah C8H16O2, massa molar 144,21 g · mol - 1.

Asam valproat pertama kali disintesis pada tahun 1881. Awalnya digunakan sebagai pelarut untuk zat yang tidak larut dalam air. Sintesis asam valproat berlangsung melalui bahan awal etil sianoasetat dan dua ekivalen 1-bromopropana. Ketika natrium etoksida ditambahkan, zat ini bereaksi melalui anion bentuk enol dari senyawa karbonil untuk membentuk ester asam α, α-dipropilsanoasetat. Pembelahan dan dekarboksilasi Ester kemudian terjadi di lingkungan dasar.

Proses ini menghasilkan dipropylacetonitrile, yang dapat diubah menjadi asam valproat melalui reaksi dengan air (hidrolisis). Sintesis ester malonat merupakan alternatif dari sintesis asam valproik yang dijelaskan di atas.

Efek farmakologis

Dalam terapi epilepsi, valproat, garam asam valproat, digunakan, yang diubah menjadi asam valproik di perut. Penerapannya bisa dilakukan secara oral atau intravena.

Asam valproat diserap dengan sangat cepat dan ada juga protein plasma yang mengikat lebih dari 90%. Asam valproik dimetabolisme di hati; kurang dari 3% zat aktif diekskresikan dalam bentuk tidak berubah dalam urin. Waktu paruh plasma asam valproik adalah 14 jam. Namun, perlu dicatat bahwa itu dapat menurun dalam kombinasi dengan epilepsi lain.

Efek asam valproik disebabkan oleh kemampuannya untuk menutup saluran ion di sistem saraf pusat.Dengan menutup saluran ion, ion tidak dapat lagi masuk ke dalam sel dan tidak dapat memicu potensi aksi di sana. Baik saluran ion natrium dan kalsium dipengaruhi oleh efek asam valproik ini. Kedua saluran ion ini bertanggung jawab atas peningkatan terjadinya potensi aksi pada epilepsi.

Asam valproat juga meningkatkan efek neurotransmitter GABA dengan menghambat pemecahan GABA dan pada saat yang sama merangsang sintesis GABA. Neurotransmitter GABA menyebabkan peningkatan masuknya ion klorida ke dalam sel, yang menyebabkan berkurangnya rangsangan sel.

Selain itu, asam valproik ikut campur dalam sistem epigenetik melalui asetilasi, yang dapat mengubah sel dan aktivitas gen individu. Asam valproat menghambat enzim histon deasetilase dan dengan demikian mengendurkan kepadatan kemasan DNA. Asam valproat memodulasi aktivitas gen melalui derajat asetilasi histon. Mekanisme ini menyebabkan malformasi pada embrio, oleh karena itu asam valproik tidak boleh digunakan pada wanita hamil.

Selain itu, bagaimanapun, asam valproik juga memungkinkannya menjadi bahan aktif dalam terapi kanker, karena pengaturan ekspresi gen merupakan aspek penting dari tumorigenesis. Dengan memodulasi aktivitas gen, asam valproik mampu mengaktifkan aktivitas gen normal dengan menghilangkan penyumbatan gen, atau menyebabkan kematian sel. Efek asam valproat ini saat ini sedang diteliti lebih lanjut.

Aplikasi & penggunaan medis

Asam valproat digunakan sebagai anti epilepsi. Ini diindikasikan untuk bentuk epilepsi umum, untuk epilepsi grand mal bangun dan epilepsi mioklonik remaja, untuk gangguan bipolar, untuk psikosis dari tipe skizofrenia, untuk kecanduan, untuk terapi-depresi refrakter, untuk profilaksis migrain dan untuk profilaksis sakit kepala cluster . Asam valproat tidak disetujui untuk dua area aplikasi terakhir, meskipun efektif.

Asam valproat hanya dapat digunakan pada anak kecil jika obat anti epilepsi lain tidak dapat digunakan. Tidak ada bukti yang cukup tentang manfaat profilaksis fase jangka panjang pada gangguan bipolar, itulah sebabnya tidak ada persetujuan untuk indikasi ini.

Resiko & efek samping

Asam valproat tidak boleh digunakan pada wanita hamil karena dapat menyebabkan kelainan bentuk embrio. Ada juga bukti bahwa penggunaan asam valproik selama kehamilan menyebabkan gangguan kognitif pada anak-anak. Masalah keterampilan verbal dan ingatan sangat umum di sini. Selain itu, anak sering kali mengalami gangguan mulai dari spektrum autisme hingga autisme sebenarnya. Asam valproat juga tidak boleh digunakan selama menyusui.

Berbagai efek samping dapat terjadi selama terapi dengan asam valproik. Ini sering termasuk gatal dan ruam, sakit kepala, pusing, gerakan tidak stabil dan gangguan penglihatan, kehilangan nafsu makan atau peningkatan nafsu makan, penurunan atau peningkatan berat badan, kantuk, tremor (tremor), nistagmus (tidak terkendali, gerakan berirama organ; biasanya mata), sementara Rambut rontok, kerusakan hati yang parah dan terkadang fatal, gangguan pendengaran, paresthesia dan gangguan sensorik, gangguan gerakan mirip Parkinson serta perubahan jumlah darah dan gangguan pembekuan darah.

Konsentrasi amonium dalam darah seringkali meningkat. Adakalanya terdapat kelainan perilaku, perdarahan, keluhan gastrointestinal, efusi pleura, gangguan pencernaan, peningkatan air liur, peningkatan konsentrasi insulin darah, edema, delusi, gangguan menstruasi, kerusakan sementara pada otak, koma, radang pembuluh darah dan ruam kulit.

Tinnitus, sindrom myelodysplastic, tiroid kurang aktif, ensefalopati kronis dengan gangguan fungsi otak, reaksi kulit yang parah, lupus eritematosus, gangguan fungsi sumsum tulang, gangguan fungsi ginjal (sindrom Fanconi), hyperacidity (asidosis metabolik), dan mengompol jarang terjadi , Gangguan metabolisme pigmen darah merah (porfiria), infertilitas pada pria, peningkatan testosteron dalam darah (pada wanita) dan perubahan kistik pada ovarium dan radang mukosa mulut.

Demam, pembengkakan pada wajah, mulut dan leher, limfositosis, defisiensi biotin pada anak-anak, halusinasi, gusi bengkak dan penurunan suhu tubuh juga mungkin terjadi.